Ashitaka, jeune descendant de guerriers Emishi, est voué à devenir le chef de son clan. Mais le destin en a voulu autrement :Une créature monstrueuse, le Tatarigami, se met à attaquer son village sans raison apparente. Ashitaka parvient à vaincre le monstre mais, touché par ce dernier, il est condamné àUne mort aussi lente que certaine. Obligé de quitter son village et les siens, il part à la recherche d’un remède au mal qui le ronge. Il arrive bientôt aux abords d’une gigantesque forêt,un territoire inaccessible aux hommes : en son sein, des animaux géants et étranges, craints et redoutés comme autant de divinités, livrent une guerre sans merci aux humains des environs qui cherchent à étendre leur territoire. Bientôt, Ashitaka rencontre San, la « Princesse Mononoke »,une jeune humaine élevée par des loups, qui voue une haine féroce aux humains.Un lien très fort commence à les unir, au moment où la guerre prend un tournant irrémédiable et tragique…